Від молекули до таблетки: науковий шлях до спокою та контролю над тривожністю
Дізнайтеся, як поєднання європейських стандартів якості та доведеної біоеквівалентності створює надійний фундамент для ефективної боротьби з тривожністю
Від молекули до таблетки: науковий шлях до спокою та контролю над тривожністю
Бензодіазепіни залишаються препаратами вибору короткочасної терапії тривожних станів. Лікарський засіб АКАПЕЛЛА® містить 1-(гідразинокарбоніл)-метил-7-бром-5-феніл-1,2-дигідро-3Н-1,4-бенздіазепін-2-он (раніше застосовувана назва – «гідазепам»). Діюча речовина є похідним бензодіазепінового ряду з відомим фармакологічним профілем і тривалим досвідом клінічного використання
У сучасній науці генеричний лікарський засіб розглядається не як копія референтного препарату (оригінального, у загальноприйнятому розумінні), а як повноцінний продукт, розроблений за чинними вимогами до фармацевтичної розробки, контролю якості, стабільності, управління ризиками та підтвердження біофармацевтичної еквівалентності [7-10].
Ключовими елементами сучасної оцінки якості генеричних препаратів є:
Контроль домішок
Оцінка деградаційних продуктів
Стабільність
Відтворюваність біофармацевтичних властивостей
Відповідність in vitro/in vivo характеристик
Ці вимоги відображені у міжнародних настановах щодо стабільності, домішок та біоаналітичних методів [7-10].
Саме в такій логіці була здійснена розробка препарату АКАПЕЛЛА®. Завдяки комплексному підходу вдалося отримати препарат, який відповідає сучасним вимогам та клінічним потребам пацієнтів.
Назва та хімічна структура молекули
АКАПЕЛЛА® містить діючу речовину 1-(гідразинокарбоніл)-метил-7-бром-5-феніл-1,2-дигідро-3Н-1,4-бенздіазепін-2-он, раніше застосовувана назва – «гідазепам»). На упаковці подано її систематичну хімічну назву, яка відповідає сучасним вимогам номенклатури, але не змінює суті: це та сама молекула, що використовувалася раніше.
Ключові структурні елементи молекули:
Бенздіазепінове ядро
Фенільний замісник
Атом галогену
Вони зумовлюють взаємодію з бензодіазепіновим сайтом ГАМКA - рецепторного комплексу центральної нервової системи, який опосередковує анксіолітичні, седативні та протисудомні ефекти цього класу препаратів [19-21].
Сучасні підходи до розробки генеричного лікарського засобу АКАПЕЛЛА®
Генеричний лікарський засіб АКАПЕЛЛА® розглядається як фармацевтична система, у якій властивості АФІ, склад допоміжних речовин, параметри технологічного процесу та вибір пакування формують єдиний контур, відповідальний за біодоступність, стабільність і передбачуваність фармакокінетичної поведінки препарату [8,9].
Трендом сьогодення є перехід від емпіричної формуляції до knowledge-based development: системне використання знань про фізико-хімічні, фармацевтичні та біофармацевтичні властивості діючої речовини
Ці знання включають дані про:
- Розчинність
- Кристалічну форму
- Стабільність
- Варіабельність абсорбції
- Вплив допоміжних речовин і технологічних параметрів на профіль розчинення та фармакокінетику
Це дозволяє знизити ризик фармацевтичних відмінностей, які можуть ускладнювати підтвердження біоеквівалентності з референтним препаратом [1].
Досвід реєстрації на високо регульованих ринках як індикатор наукової зрілості розробки
Українська фармацевтична компанія Farmak має значний досвід реєстрації та комерціалізації десятків лікарських засобів на низці ринків з жорсткою регуляцією, зокрема в країнах Європейського Союзу, Великій Британії та Австралії, а також у державах Азійсько-Тихоокеанського регіону, включно з Китаєм.
Додатковим підтвердженням регуляторної спроможності компанії є систематичне проходження інспекцій міжнародних наглядових органів.
У 2024 році компанія успішно пройшла інспекцію хорватського регуляторного органу HALMED
У 2025 році компанія пройшла перевірку китайського регулятора NMPA
У 2026 році Farmak успішно пройшов планову ресертифікаційну інспекцію Головної фармацевтичної інспекції Польщі – (GIF) на відповідність вимогам належної виробничої практики ЄС (EU GMP)
У 2025 році Farmak став першою в Україні компанією, яка отримала нагороду Total Productive Maintenance (TPM) Excellence Awards 2025 за виробничу досконалість – престижну японську нагороду від Japan Institute of Plant Maintenance (JIPM)
У грудні 2025 року іспанський завод Farmak International (ICM Farmak) у місті Барселона отримав сертифікат Належної виробничої практики Європейського Союзу (EU GMP)
Інспекцію проводило Іспанське агентство з лікарських засобів і медичних виробів (AEMPS), підпорядковане Міністерству охорони здоров’я Іспанії. Отриманий сертифікат підтверджує відповідність підприємства вимогам EU GMP у сфері виробництва стерильних лікарських форм, зокрема інʼєкційних препаратів у флаконах.
Farmak експортує лікарські засоби до 60 країн світу та системно проходить перевірки міжнародних регуляторів
Група компаній Farmak – глобальний фармацевтичний бізнес з виробничими потужностями в Україні та Іспанії, а також мережею дочірніх компаній і представництв у країнах Європи та Азії.
Такий масштаб міжнародної діяльності формує практичну експертизу у підготовці реєстраційних досьє за форматом CTD, управлінні змінами, фармаконагляді та забезпечує відповідність продукту вимогам різних регуляторів на всіх етапах його життєвого циклу.
Вертикальна інтеграція: від АФІ до готової лікарської форми
Вертикальна інтеграція передбачає контроль виробництва АФІ – 1-(гідразинокарбоніл)-метил-7-бром-5-феніл-1,2-дигідро-3Н-1,4-бенздіазепін-2-он (раніше застосовувана назва – «гідазепам») та готового лікарського засобу АКАПЕЛЛА® в межах одного виробника.
Ключова перевага вертикальної інтеграції полягає у підвищенні керованості варіабельності та змін протягом життєвого циклу продукту, що відповідає принципам QbD і фармацевтичної системи якості [1-4]
Вертикальна інтеграція знижує ризик неконтрольованої міжсерійної мінливості.
Для АФІ, який використовується у складі АКАПЕЛЛА®, критичною потенційною мутагенною домішкою є гідразин. Для нього встановлено суворий ліміт – не більше 0,0078% відповідно до вимог директиви EMEA про межі генотоксичних домішок (у розробленому препараті – 78 ppm (parts per million, частин на мільйон))
Для порівняння, у лікарських засобах, розроблених кілька десятиліть тому допустимі рівні подібних домішок могли сягати 0,1% (1000 ppm). За відсутності перегляду досьє відповідно до оновлених міжнародних настанов такі підходи могли зберігатися і в подальшій практиці
Вертикальна інтеграція дозволяє відстежувати походження домішок по всьому ланцюгу – від синтезу АФІ до стабільності готового продукту АКАПЕЛЛА® і будувати узгоджену стратегію контролю.
Контроль якості готового лікарського засобу АКАПЕЛЛА® здійснюється із застосуванням сучасних аналітичних платформ у межах затвердженої стратегії контролю, що забезпечує достовірність результатів, відтворюваність показників та підтримання стабільності якості препарату протягом усього його життєвого циклу.
Допоміжні речовини для АКАПЕЛЛА® постачаються кваліфікованими виробниками фармацевтичних допоміжних речовин і відповідають вимогам Європейської фармакопеї (Ph. Eur) та фармакопеї США (USP–NF). Допоміжні речовини визначають технологічні властивості суміші, стабільність та відтворюваність критичних атрибутів якості (CQA).
Первинна упаковка - елемент лікарського засобу, здатний впливати на стабільність і збереження характеристик до моменту застосування. Якість АКАПЕЛЛА® визначається не лише складом і технологією, а й пакуванням, яке забезпечує сталість препарату протягом усього терміну придатності.
Дані process performance qualification підтвердили, що при переході від пілотних до промислових серій АКАПЕЛЛА® профіль якості залишається стабільним, а характеристики — відтворюваними від серії до серії. Це забезпечує більш прогнозовану фармакокінетику в клінічній практиці
Для твердих пероральних форм важливо проводити моніторинг показників, що відображають вплив на біофармацевтичну поведінку:
- Розпадання
- Розчинення
- Профіль домішок/деградації протягом усього терміну придатності
Стабільність лікарського засобу АКАПЕЛЛА® - це індикатор того, що процес масштабовано без втрати керованості і якості у промисловому виробництві
Результати дослідження біоеквівалентності АКАПЕЛЛА®
Доведення генеричності включає:
- Фармацевтична еквівалентність (ідентичний якісний і кількісний склад АФІ, однакова лікарська форма та шлях введення)
- Біодоступність
- Відповідність вимогам належної виробничої практики
Концепцію обов’язкового фармакокінетичного порівняння генеричних і референтних препаратів розробили регуляторні органи, зокрема Управління продовольства та медикаментів США (Food and Drug Administration, FDA)
Важливим стало прийняття у 1984 році в Сполучених Штатах Америки закону про конкуренцію цін на ліки та відновлення терміну дії патенту (відомого як Акт Хетча-Ваксмана), який юридично закріпив спрощену процедуру реєстрації генеричних лікарських засобів через подання скороченої реєстраційної заявки (Abbreviated new drug application, ANDA) за умови доведення біоеквівалентності [9].
Цей підхід згодом був імплементований у регуляторні системи інших країн, включаючи Європейський Союз, де вимоги гармонізовані через настанови Європейське агентство з лікарських засобів (European Medicines Agency, EMA) [8].
На сьогодні біоеквівалентність для таблеток зазвичай встановлюється у відкритих, рандомізованих, перехресних дослідженнях із порівнянням основних фармакокінетичних параметрів (Cmax, AUC0–t, AUC0–∞).
Критерієм прийнятності є 90% довірчий інтервал для відношення геометричних середніх значень тестового та референтного препаратів у межах 80,00% – 125,00%. Такий підхід відображає, що терапевтична еквівалентність для системних препаратів може бути надійно прогнозована через фармакокінетичну еквівалентність
Лікарський засіб АКАПЕЛЛА® успішно пройшов два клінічні дослідження з оцінки біоеквівелентності у порівнянні з оригінальним препаратом
Перше дослідження АКАПЕЛЛА® проводилось на дозуванні 0,02 г.
Порівняльне, рандомізоване, перехресне з двома періодами та двома послідовностями клінічне дослідження по вивченню біоеквівалентності при прийомі здоровими добровольцями натще однократної дози лікарського засобу АКАПЕЛЛА® (Т) та референтного препарату (R), із «засліпленням» аналітичного етапу клінічного дослідження.
Було визначено аналіти — гідазепам та N1-дезалкілгідазепам та отримано позитивні результати (табл. 1, 2, рис. 3, 4).
Рис.3 Суміщені для препаратів R і T усереднені (середні арифметичні, по всіх добровольцях, які повністю завершили участь у КД) криві залежностей «концентрація – час» гідазепаму у вихідних одиницях концентрації, n = 27
Ґрунтуючись на результатах аналізу Cmax і AUC0-t гідазепаму можна зробити висновок, що біоеквівалентність препарату АКАПЕЛЛА® по відношенню до референтного препарату доведена
Аналіз отриманих результатів для параметрів AUC0-72 і Cmax N1-дезалкілгідазепаму свідчить, що знайдені межі 90%-го довірчого інтервалу для відношень геометричних середніх не виходять за межі допустимого діапазону 80,00%–125,00%.
Друге дослідження АКАПЕЛЛА® проводилось на дозуванні 0,05 г ідентично до першого випробування.
Аналіз отриманих результатів підтверджує висновок стосовно того, що біоеквівалентність лікарського засобу АКАПЕЛЛА® в дозуванні 0,05 г щодо референтного лікарського засобу доведена
Висновки
АКАПЕЛЛА® — генеричний лікарський засіб, якість і відтворюваність клінічно значущих характеристик якого забезпечені не лише контролем готового продукту, а й управлінням усім життєвим циклом — від АФІ до промислового виробництва
Для препаратів, що впливають на центральну нервову систему, прогнозованість експозиції та переносимості залежить від відтворюваності фармацевтичних і біофармацевтичних властивостей між серіями
Контроль домішок і стабільності формує контрольований pH-залежний профіль вивільнення та знижує ризик міжсерійної мінливості
Підтверджена біоеквівалентність означає однакову системну експозицію з референтним препаратом при застосуванні за інструкцією, що забезпечує клінічну взаємозамінність
В умовах України важливим є доступ до якісного генеричного препарату для безперервної терапії пацієнтів із тривожними та астенічними станами
АКАПЕЛЛА® застосовується як денний транквілізатор при тривожних і астенічних станах, а також у складі терапії алкогольного абстинентного синдрому
Індивідуальний підбір дози дозволяє ефективно контролювати симптоми з урахуванням профілю безпеки бензодіазепінів
Лікарський засіб АКАПЕЛЛА® розроблений відповідно до сучасних міжнародних вимог щодо управління якістю, фармацевтичної розробки та підтвердження біоеквівалентності і є прикладом сучасної реалізації добре відомої фармакологічної молекули (раніше застосовувана назва — «гідазепам»)
Показання до застосування:
Як денний транквілізатор при невротичних, психопатичних астеніях, при станах, які супроводжуються тривогою, страхом (зокрема перед хірургічними втручаннями та болісними діагностичними обстеженнями), підвищеною дратівливістю, порушенням сну, а також при емоційній лабільності.
AEMPS - Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios
ANDA - Abbreviated new drug application
CQA - Critical Quality Attributes
CTD - Common Technical Document
EMEA - Europe, Middle East and Africa
EMA - European Medicines Agency
FDA - Food and Drug Administration
GIF - Główny Inspektor Farmaceutyczny
GMP - Good Manufacturing Practice
HALMED - The Agency for Medicinal Products and Medical Devices
JIPM - Japan Institute of Plant Maintenance
NMPA - National Medical Products Administration
QbD - Quality by Design
TPM - Total Productive Maintenance
АФІ - активний фармацевтичний інгредієнт
ГАМК - гамма-аміномасляна кислота
1. International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use. (2009). Pharmaceutical development (ICH Q8(R2)). https://database.ich.org/sites/default/files/Q8_R2_Guideline.pdf.
2. International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use. (2008). Pharmaceutical quality system (ICH Q10). https://database.ich.org/sites/default/files/Q10%20Guideline.pdf.
3. International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use. (2019). Technical and regulatory considerations for pharmaceutical product lifecycle management (ICH Q12). https://database.ich.org/sites/default/files/Q12_Guideline_Step4_2019_1119.pdf.
4. International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use. (2005). Quality risk management (ICH Q9). https://www.ema.europa.eu/en/ich-q9-quality-risk-management-scientific-guideline ICH.
5. International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use. (2023). Quality risk management (ICH Q9(R1)). https://database.ich.org/sites/default/files/ICH_Q9%28R1%29_Guideline_Step4_2023_0126_0.pdf.
6. Rahman, M., Panda, S. S., & Beg, S. (2017). Pharmaceutical QbD: Omnipresence in the product development lifecycle. European Pharmaceutical Review. https://www.europeanpharmaceuticalreview.com/article/77392/pharmaceutical-qbd-omnipresence-in-the-product-development-lifecycle/.
7. Міністерство охорони здоров’я України. (2022). СТ-Н МОЗУ 42-7.4:2022 Лікарські засоби. Дослідження біоеквівалентності. Державний експертний центр Міністерства охорони здоров’я України. chrome-extension://efaidnbmnnnibpcajpcglclefindmkaj/https://www.dec.gov.ua/wp-content/uploads/2022/12/nastanova-z-bioekvivalentnosti-st-n-mozu-42-7.42022.pdf.
8. European Medicines Agency. (2010). Guideline on the investigation of bioequivalence (CPMP/EWP/QWP/1401/98 Rev. 1/Corr). https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/guideline-investigation-bioequivalence-rev1_en.pdf.
9. U.S. Food and Drug Administration. (2021). Bioequivalence studies with pharmacokinetic endpoints for drugs submitted under an abbreviated new drug application: Draft guidance for industry. U.S. Department of Health and Human Services. https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/bioequivalence-studies-pharmacokinetic-endpoints-drugs-submitted-under-abbreviated-new-drug.
10. World Health Organization. (2018). WHO Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations: Fifty-second report (WHO Technical Report Series No. 1010). https://www.who.int/publications/i/item/9789241210195.
11. International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use. (1996). Stability testing: Photostability testing of new drug substances and products (ICH Q1B). https://database.ich.org/sites/default/files/Q1B%20Guideline.pdf.
12. International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use. (2003). Stability testing of new drug substances and products (ICH Q1A(R2)). https://database.ich.org/sites/default/files/Q1A%28R2%29%20Guideline.pdf.
13. International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use. (2006). Impurities in new drug products (ICH Q3B(R2)). https://database.ich.org/sites/default/files/Q3B%28R2%29%20Guideline.pdf.
14. International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use. (2022). Guideline for elemental impurities (ICH Q3D(R2)). https://database.ich.org/sites/default/files/Q3D-R2_Guideline_Step4_2022_0308.pdf.
15. International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use. (2023). Assessment and control of DNA reactive (mutagenic) impurities in pharmaceuticals to limit potential carcinogenic risk (M7(R2)) [Step 4 version]. https://database.ich.org/sites/default/files/ICH_M7(R2)_Guideline_Step4_2023_0216_0.pdf.
16. Кабінет Міністрів України. (2022, 21 жовтня). Про внесення змін до переліку наркотичних засобів, психотропних речовин і прекурсорів (Постанова № 1184). Офіційний портал Верховної Ради України. https://zakon.rada.gov.ua/go/1184-2022-%D0%BF.
17. АТ «Фармак». (2026). Акапелла® [Інструкція для медичного застосування]. Ліки Контроль. https://likicontrol.com.ua/інструкція/?[49628].
18. National Center for Biotechnology Information. (n.d.). PubChem compound summary for CID 108044, Hydazepam. Retrieved October 24, 2023, from https://www.pubchem.ncbi.nlm.nih.gov.
19. Olsen, R. W., & Sieghart, W. (2008). International Union of Pharmacology. LXX. Subtypes of γ-aminobutyric acid\textsubscript{A} receptors. Pharmacological Reviews, 60(3), 243-260. https://doi.org/10.1124/pr.108.00505.
20. Möhler, H. (2012). The GABA system in anxiety and depression and its therapeutic potential. Neuropharmacology, 62(1), 42-53. https://doi.org/10.1016/j.neuropharm.2011.08.040.
21. Rang, H. P., Ritter, J. M., Flower, R. J., & Henderson, G. (2019). Rang and Dale’s Pharmacology (9th ed.). Elsevier. https://www.elsevier.com/books/rang-and-dales-pharmacology/rang/978-0-7020-7452-9.
