Вплив циркадних ритмів на онкогенез
ВООЗ визнала порушення циркадних ритмів потенційним канцерогеном1. Дізнайтесь, як регулювання ритмів може стати перспективним напрямом превентивної онкології
Вплив циркадних ритмів на онкогенез
Циркадні ритми є молекулярним механізмом, що регулює добові коливання біологічних процесів та поведінку. В епідеміологічних дослідженнях підтверджено кореляцію між дисфункцією циркадних ритмів і підвищеним ризиком розвитку раку1.
Крім того, розлади циркадних ритмів знижують ефективність протипухлинного лікування та асоційовані з ранньою смертністю онкологічних пацієнтів1
Розглянемо зв’язки між порушеннями циркадних ритмів та формуванням ракових захворювань, а також можливі шляхи впливу на стратегії профілактики онкозахворювань.
Циркадна дисфункція та рак
Гострі порушення циркадних ритмів можуть спричинити лише короткочасний дискомфорт, але коли йдеться про тривалі порушення циркадних ритмів, зростає ризик виникнення багатьох захворювань, зокрема раку. Уявлення про порушення ритмів, таких як «сон — неспання», «їда — голодування», «активність — відпочинок», можуть розширити розуміння розвитку раку2.
Порушення циркадних ритмів можуть призводити до аномальної проліферації клітин, підвищеної генної мутації, стійкості до апоптозу, які є ключовими маркерами онкогенезу. У дослідженнях доведено, що порушення циркадних ритмів мають тісний взаємозв'язок із пухлинним процесом при раку молочної залози, передміхурової залози, печінки, легені та колоректальному раку2.
Наявність взаємозв’язку між циркадними ритмами та онкопроцесами спонукає до активного дослідження можливостей впливу на ці ритми для запобігання злоякісним процесам2.
Такі зусилля можуть сприяти розробленню нових ефективних методів лікування та нових ад’ювантних стратегій у терапії онкологічних захворювань. Кінцевою метою є поліпшення результатів лікування онкохворих2.
Фармакологічна модуляція порушень циркадних ритмів може бути доповненням терапії раку2
Шляхи впливу на циркадні ритми
У регуляції циркадних ритмів одне з головних місць посідає мелатонін. Він відіграє важливу роль, діючи як основний регулятор метаболічної, фізіологічної та поведінкової активності. Мелатонін необхідний для незалежної від ендокринних явищ регуляції гіпоталамо-гіпофізарно-гонадної осі. Також у дослідженнях продемонстровано онкостатичну та онкопротекторну дію металоніну3.
Одним із сучасних аналогів мелатоніну є агомелатин, який має хронобіотичний, анксіолітичний, антидепресивний ефект, а також впливає на ресинхронізацію основних циркадних ритмів3
У дослідженнях доведено, що мелатонін сенсибілізує пухлинні клітини до цитотоксичного впливу хіміотерапевтичних засобів, проявляючи таким чином синергічний ефект. У наш час агомелатин застосовують у нових терапевтичних підходах як допоміжний засіб для лікування раку молочної залози. До того ж агомелатин емпірично застосовували як додаткову терапію мультиформної гліобластоми. Цей лікарський засіб розширює додаткові можливості в лікуванні онкологічних хвороб3.
Агомелатин діє подібно до мелатоніну, проте має переваги:
Зв’язується з MT1-, MT2-рецепторами, але має з ними меншу спорідненість3
Має триваліший період напіврозпаду та рівномірнішу абсорбцію3
Блокує 5-HT2C-рецептори в мигдалеподібному тілі, гіпокампі та ядрах ложа термінальної смужки, завдяки чому зменшуються прояви тривожності4
Агомелатин відновлює циркадні ритми та фази сну, сприяє секреції мелатоніну в організмі4
Краще зрозуміти механізм дії агомелатину допоможе деталізоване відео 👇
Доказова база
Рак молочної залози
Galeti A. та співавтори. Порівняння агомелатину та мелатоніну в терапії раку молочної залози (РМЗ)3
Мета: оцінити життєздатність клітин РМЗ і вибір коректного дозування мелатоніну та агомелатину на прикладі двох штамів раку молочної залози3
- Агомелатин сприяв зниженню реплікативного росту клітин в обох штамах РМЗ3
- Агомелатин і мелатонін продемонстрували інгібувальний ефект на життєздатність клітин РМЗ3
- Агомелатин сприяв більш значному зниженню реплікативного росту клітин РМЗ, ніж мелатонін3
- Мелатонін та агомелатин мали схожий вплив на зниження міграційної здатності клітин РМЗ3
Висновок
Агомелатин продемонстрував здатність інгібувати міграцію та проліферацію онкологічних клітин, тому його можна оцінити як перспективну допоміжну терапію для лікування РМЗ3
Колоректальний рак
Результати дослідження
Кількість колоній у клітинах HCT-116 зменшилася після оброблення агомелатином (0,5 мМ) і мелатоніном (1 мМ), хоч ефект агомелатину був значно вищим. Лише агомелатин (0,5 мМ) зміг зменшити кількість колоній у нульових клітинах HCT-116-p535
Висновок
Агомелатин пригнічує проліферацію клітин колоректального раку завдяки впливу на клітинний цикл та апоптоз. Оскільки після діагностування колоректального раку часто призначають антидепресанти, застосування агомелатину є доцільним. Можна розглядати агомелатин як перспективний допоміжний засіб у терапії колоректального раку5
Основні тези
ВООЗ визнала порушення циркадних ритмів потенційним канцерогеном1
У клінічних дослідженнях агомелатин демонстрував пригнічення росту пухлин, а також покращення життя пацієнтів із раком завдяки полегшенню симптомів депресії3
Зв’язуючись із MT1-, MT2-рецепторами, агомелатин має подібну до мелатоніну функцію, відіграє важливу роль у функціонуванні циркадних ритмів, проявляє онкостатичну та онкопротекторну дію3
Результати досліджень свідчать, що агомелатин пригнічує міграцію та проліферативну здатність клітин пухлини молочної залози3
Агомелатин пригнічує ріст пухлини колоректального раку5
Подвійний механізм дії агомелатину — блокування 5-HT2C-рецепторів та активація MT1-, MT2-рецепторів — забезпечує регуляцію циркадних ритмів4
ВООЗ — Всесвітня організація охорони здоров’я
РМЗ — рак молочної залози
- Shafi A.A., Karen E. Knudsen K.E. Cancer and the Circadian Clock. Cancer Res. 2019; 79(15): 3806-3814. DOI:10.1158/0008-5472.CAN-19-0566
- Zhou L., Zhang Z., Nice E. Circadian rhythms and cancers: the intrinsic links and therapeutic potentials. J Hematol Oncol. 2022; 15(1):21. DOI:10.1186/s13045-022-01238-y
- Galeti A., de Oliveira J., Pinheiro M. et al. Verification of agomelatine in comparison with melatonin as a therapeutic agent in breast cancer. Melatonin Research. 2021; 4(1):141-151. DOI:10.32794/mr11250087
- Millan M.J. Agomelatine for the treatment of generalized anxiety disorder: focus on its distinctive mechanism of action. Therapeutic Advances in Psychopharmacology. 2022; 12. DOI:10.1177/20451253221105128
- Moreno-SanJuan S., Puentes-Pardo J.D., Casado J. et al. Agomelatine, a melatonin-derived drug, as a new strategy for the treatment of colorectal cancer. Antioxidants. 2023; 12(4):926. DOI:10.3390/antiox12040926
РП № UA/18245/01/01. Наказ МОЗ України 11.08.2020 № 1843.