Гепатотоксичність на фоні антигельмінтної терапії в дітей
Розповідаємо, як діяти в разі підозри на медикаментозно-індуковане ураження печінки, про методи підтвердження та подальшу лікувальну тактику

Гепатотоксичність на фоні антигельмінтної терапії в дітей
Медикаментозно-індуковане ушкодження печінки (МІУП) може виникати через:
- Застосування лікарських засобів (ЛЗ)
- Споживання рослинних і харчових добавок із частотою 14-19 випадків на кожні 100 000 осіб1
Цей стан може варіюватися від безсимптомного легкого підвищення рівня печінкових ферментів до гострої печінкової недостатності та смерті1
Саме тому важливо мати інструменти для діагностики підозри на МІУП, виключення інших причин та алгоритм ведення таких пацієнтів.
Причини та ознаки розвитку МІУП
МІУП може виникати як при прийомі терапевтичних доз ЛЗ, так і при їх передозуванні. Це може призводити до безпосередньої токсичності чи спричиняти ідіосинкратичні реакції2.
Ідіосинкратична МІУП виникає незалежно від дози, способу застосування чи тривалості терапії ЛЗ3.
Цей тип ушкодження печінки проявляється по-різному3:
Безсимптомний перебіг із тимчасовим підвищенням печінкових ферментів
Гостра печінкова недостатність, що може загрожувати життю, а в рідкісних випадках — переходити в хронічне захворювання печінки; жовтяниця
Основним маркером розвитку МІУП є підвищення рівнів таких печінкових ферментів, як2:
Аланінамінотрансфераза (АЛТ)
Аспартатамінотрансфераза (АСТ)
Лужна фосфатаза (ЛФ)
Гамма-глутамілтрансфераза (ГГТ)
Наприклад, прийом антигельмінтних ЛЗ, таких як альбендазол, може зрідка спричинити серйозне ушкодження печінки, особливо при частому або тривалому застосуванні, що збільшує ризик рецидиву4.
Тому потрібен ретельний моніторинг печінкових ферментів до та під час курсу терапії цими ЛЗ4.
Алгоритм дій у разі підозри на медикаментозне ураження печінки
У разі підозри на МІУП і підвищення печінкових ферментів у Європейській асоціації з вивчення печінки (EASL) пропонують такий план дій2:
МІУП є діагнозом виключення й потребує проведення повного спектра лабораторних та інструментальних досліджень для диференційної діагностики від інших захворювань5
Основні дослідження, що застосовують для диференційної діагностики МІУП5
| Захворювання | Діагностичні методи |
|---|---|
| Гострі вірусні гепатити (A, B, C, E, спричинені вірусом Епштейна —Барр, вірусом герпесу) | Імуноферментне дослідження на ПГР-маркери вірусних гепатитів: анти-HAV-IgM, анти-HCV, HCV-RNA, HBsAg, анти-HDV, HBV-DNA, анти-HEV IgM, анти-HEV-IgG, HEV-RNA, анти-CMV-IgM, анти-CMV-IgG; анти-EBV-IgM, анти-EBV-IgG; анти-HSV-IgM, анти-HSV-IgG; анти-VZV-IgM, анти-VZV-IgG |
| Аутоімунний гепатит | Визначення рівня загального білка та білкових фракцій, IgG, антинуклеарного фактора, анти-SMA, анти-LKM-1, анти-SLA |
| Хвороба Коновалова — Вільсона | Визначення рівня сироваткового церулоплазміну, добової екскреції міді, оцінювання офтальмологом, невропатологом |
| Синдром Бадда — Кіарі | Кольорова доплерівська сонографія, ком'ютерна (магнітно-резонансна) ангіографія |
| Первинний біліарний холангіт | Визначення антимітохондріальних антитіл |
| Первинний склерозуючий холангіт | Магнітно-резонансна холангіографія |
| Жовчнокам'яна хвороба | Ультразвукове дослідження органів черевної порожнини, магнітно-резонансна (ком'ютерна) холангіографія, ендоскопічна ретроградна холангіопанкреатографія |
| Неопластичні процеси | Ультразвукове дослідження органів черевної порожнини, магнітно-резонансна (ком'ютерна) томографія та холангіографія |
Ознаки та симптоми гепатотоксичності: клінічні кейси з практики
1. Рецидивуючий гострий гепатит, спричинений одноразовим прийомом альбендазолу, в дитини6

Пацієнт
Хлопчик віком 5 років із кількома епізодами гострого гепатиту, кожен із яких починався через 2-3 дні після прийому альбендазолу
Скарги під час останнього звернення до лікаря:
- Висока температура тіла
- Втрата апетиту
- Блювання
- Жовтяниця
- Печінка збільшена та болюча при пальпації, але без ознак хронічної патології
Лабораторні аналізи:
- Значне підвищення рівнів білірубіну та печінкових ферментів, що вказує на гостре пошкодження печінки
- Серологічні тести на віруси та аутоімунні антитіла негативні
Результат після двох тижнів лікування:
- Cтан хлопчика покращився
- Жовтяниця та гепатомегалія зникли
Подальше спостереження через два місяці показало відсутність симптомів і нормалізацію рівня білірубіну.
2. Рецидивуючий гострий гепатит унаслідок повторного прийому альбендазолу7

Пацієнт
7-річний хлопчик переніс чотири епізоди жовтяниці, що виникали без лихоманки чи болю в животі, зазвичай через тиждень після прийому альбендазолу
Скарги: кожен епізод характеризувався нудотою та блюванням, що починалися за кілька днів до появи жовтяниці та тривали 7- 10 днів.
Під час фізичного огляду печінка збільшена, але без ознак інфекції чи запалення.
Ультразвукове дослідження показало помірні зміни в печінці без ознак асциту чи гіпертензії
Лабораторні тести виявили підвищення печінкових ферментів, але вони нормалізувалися через 10 днів. Серологія на віруси печінки негативна
Ці випадки свідчать про необхідність обережного застосування альбендазолу в дітей, із ретельним спостереженням за симптомами та лабораторними показниками для запобігання рецидивуючому гепатиту
Лікувальна тактика МІУП
Управління МІУП зазвичай починають із відміни ЛЗ-провокатора. Після цього відбувається зниження рівнів гепатичних ферментів протягом від кількох днів до тижнів1.
Важливі аспекти лікування МІУП1:
Значне підвищення рівнів АЛТ і АСТ може вказувати на розвиток печінкової недостатності
Відсутність покращення чи поява клінічних симптомів потребує консультації з гепатологом і проведення діагностики, зокрема біопсії печінки
За рекомендаціями FDA, лікування ЛЗ-провокатором потрібно припинити, якщо2:
АЛТ або АСТ вище восьмикратної верхньої межі норми
АЛТ або АСТ перевищують п'ятикратну норму впродовж більш ніж двох тижнів
АЛТ або АСТ утричі вище норми з одночасним підвищенням білірубіну більш ніж удвічі або МНВ понад 1,5
Трикратне підвищення АЛТ або АСТ супроводжують симптоми утоми, нудоти, блювання, болю в правому підребер'ї, лихоманки, висипу чи еозинофілії понад 5%
На сьогодні немає універсальних ЛЗ, рекомендованих для лікування МІУП5
Проте є ад’ювантна терапія, що може допомогти полегшити клінічну симптоматику та скоротити її тривалість.
Із цією метою активно застосовують гепатопротектори, переважно ті, що мають натуральне походження8.
Застосування продуктів з гепатопротекторними властивостями при МІУП
Продукти з гепатопротекторними властивостями:
- Відновлюють структурно-функціональну цілісність мембран гепатоцитів та їхніх органел
- Підвищують стійкість клітин печінки до шкідливої дії ендогенних факторів і токсичних ксенобіотиків8
Серед таких продуктів на особливу увагу заслуговують дієтичні добавки на основі амінокислот
До них належать бетаїн, аргінін, орнітин, глутамін, метіонін8.
L-аргінін може відігравати позитивну роль при МІУП, оскільки має такі властивості8:
Активація синтезу оксиду азоту (NO) допомагає регулювати судинний тонус і підтримувати адекватний кровообіг у печінці, що є важливим для відновлення після токсичного ушкодження
NO має протизапальні властивості, які можуть сприяти зменшенню запалення в печінці, спричиненого токсичними речовинами
L-аргінін покращує метаболічні шляхи в печінці, зокрема цикл уреї, що допомагає перетворити аміак, накопичений через токсичні речовини, на сечовину, яка виводиться з організму
L-аргінін може сприяти стабілізації клітинних мембран і органел, запобігаючи тим самим апоптозу гепатоцитів, що може спричинити МІУП
У разі дефіциту L-аргініну збільшується ризик оксидативного пошкодження клітин через надмірне утворення вільних радикалів.
Поповнення запасів L-аргініну може допомогти захистити клітинні мембрани від оксидативного стресу8
Застосування L-аргініну як додаток до раціону при МІУП має на меті підтримання функціональної цілісності печінкових клітин і покращення їх здатності до регенерації після токсичних впливів8.
Бетаїн, який є похідним холіну, відіграє важливу роль у підтриманні здоров'я печінки при МІУП завдяки таким своїм властивостям8:
Сприяє перетворенню гомоцистеїну на метіонін, що допомагає захищати печінку від накопичення токсинів і підтримує її детоксикацію
Ефективний у профілактиці жирової дистрофії печінки, особливо при дієтах із високим умістом жирів
Бетаїн важливий для формування клітинних мембран і підтримує структурну цілісність гепатоцитів
Застосування бетаїну протягом року може знизити рівні трансаміназ і зменшити жирову дегенерацію, запалення та фіброз у гепатоцитах8, що є важливим при МІУП
Основні тези
МІУП може мати як безсимптомний характер, так і спричиняти гостру печінкову недостатність і смерть1. Тому вчасна діагностика є критично важливою
Основним маркером розвитку МІУП є підвищення рівнів печінкових ферментів2, зокрема АЛТ, АСТ, ЛФ, ГГТ
МІУП є діагнозом виключення й потребує проведення повного спектра лабораторних та інструментальних досліджень для диференційної діагностики від інших захворювань5
Немає універсальних ЛЗ, рекомендованих для лікування МІУП5. Проте гепатопротектори на основі амінокислот як ад’ювантна терапія можуть полегшити клінічну симптоматику та зменшити її тривалість8
Аргінін і бетаїн як додаток до раціону харчування при хронічних захворюваннях печінки8
- Запобігають жировій дистрофії печінки
- Сприяють синтезу фосфоліпідів та захисту клітинних мембран гепатоцитів
- Стимулюють синтез NO; запобігають апоптозу гепатоцитів
EASL — Європейська асоціація з вивчення печінки
FDA — Управління з санітарного нагляду за якістю харчових продуктів та медикаментів (США)
NO — оксид азоту
АЛТ — аланінамінотрансфераза
АСТ — аспартатамінотрансфераза
ГГТ — гамма-глутамілтранспептидаза
ЛЗ — лікарський засіб
ЛФ — лужна фосфатаза
МІУП — медикаментозно-індуковане ушкодження печінки
МНВ — міжнародне нормалізоване відношення
ПГР — прогестерон
1. Kumachev A., Wu P.E. Drug-induced liver injury. CMAJ. 2021; 193(9):E310. DOI: 10.1503/cmaj.202026
2. European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines: Drug-induced liver injury. J Hepatol. 2019; 70(6):1222-1261. DOI: 10.1016/j.jhep.2019.02.014
3. Bilgic Y., Yilmaz C., Cagin Y.F. et al. Albendazole Induced Recurrent Acute Toxic Hepatitis: A Case Report. Acta Gastroenterol Belg. 2017; 80(2):309-311
4. LiverTox: Clinical and Research Information on Drug-Induced Liver Injury. Bethesda (MD): National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases. 2012. Available at: https://ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK547852/ (Last access: 18.01.2024)
5. Кушнір І.Е. Медикаментозне ураження печінки: епідеміологія, клінічні прояви, діагностичні критерії та принципи лікування. Здоров'я України. 2020; 1(55):10-12
6. Nandi M., Sarkar S. Albendazole-induced recurrent hepatitis. Indian Pediatr. 2013; 50(11):1064
7. Shah C., Mahapatra A., Shukla A. et al. Recurrent acute hepatitis caused by albendazole. Trop Gastroenterol. 2013; 34(1):38-9
8. Звягінцева Т.Д., Чернобай А.І. Роль Гепаргіну в лікуванні хронічних захворювань печінки. Дільничний лікар. 2015; 4:4-7








