Розуміння механізму дії лікарського засобу є фундаментальним у виборі дієвої терапії. Розглядаємо етіотропне лікування коронавірусної хвороби з огляду на це
Зацікавилися?
Цей матеріал призначений для працівників медичної сфери. Авторизуйтеся, будь ласка, щоб вивчати далі. Цей розділ сайту містить професійну спеціалізовану інформацію про лікарські засоби, а також іншу професійну спеціалізовану медичну інформацію, яка призначена виключно для лікарів та медичних установ. У разі, якщо Ви не є лікарем чи працівником медичної установи, АТ «Фармак» не несе відповідальності за можливі негативні наслідки, що можуть виникнути в результаті самостійного використання інформації з цього розділу сайту. Ви робите це самостійно і усвідомлено, розуміючи, що застосування лікарських засобів можливе тільки за призначенням лікаря та після попередньої консультації з ним, а самолікування може завдати шкоди Вашому здоров’ю.
Авторизуйтесь, будь ласка, щоб отримати доступ до професійної інформації. Цим ви підтверджуєте, що є лікарем/працівником медичної установи.
Для запобігання поширенню SARS-CoV-2 розроблено вакцини та противірусні стратегії, як-от застосування ремдесивіру або реконвалесцентної плазми, схвалене Управлінням із санітарного нагляду за якістю харчових продуктів та медикаментів у США (FDA)1. Проте з огляду на появу нових штамів актуальним залишається впровадження додаткових терапевтичних стратегій.
Що варто знати про геномну архітектуру коронавірусу
SARS-CoV-2 є бетакоронавірусом, що має несегментований РНК-геном. Цей геном кодується, зокрема, двома відкритими рамками зчитування (ORF), що транслюються у два поліпротеїни. Ці поліпротеїни розщеплюються й утворюють 16 неструктурних білків (nsp)1.
Білок nsp12 — це РНК-залежна РНК-полімераза, що копіює та транскрибує геном SARS-CoV-2. Для її продуктивності в умовах in vitro необхідна взаємодія з іншими неструктурними білками, зокрема nsp7 та nsp81.
Цей процес має ключове значення для розуміння механізму реплікації вірусу та розроблення противірусної терапії, спрямованої на ключові білки та їх взаємодію для пригнічення розмноження вірусу в організмі хазяїна.
Серед ЛЗ, що є потенційними інгібіторами комплексу nsp12/7/8 SARS-CoV-2, виокремлюють аналоги нуклеозидів та низькомолекулярні інгібітори протеаз. Одним із таких ЛЗ, який у Всесвітній організації охорони здоров’я визнали кандидатом для терапії коронавірусної хвороби, є енісаміум1.
Дослідження Elli S. та співавторіввиявило, що енісаміум метаболізується в організмі людини, зокрема у клітинах легень, до активної сполуки VR17-04, яка пригнічує активність РНК-полімерази вірусу грипу. Результати цих досліджень стали поштовхом до вивчення противірусної активності енісаміуму до SARS-CoV-21.
Механізм дії енісаміуму проти SARS-CoV-2
У дослідженні Elli S. та співавторівпродемонстровано, що енісаміум може ефективно пригнічувати реплікацію вірусу грипу в культурах нормального бронхіального епітелію людини (NHBE). Також було доведено, що для них він не є цитотоксичним1.
Пригнічення реплікації вірусу SARS-CoV-2 у культурі клітин
Для визначення здатності енісаміуму пригнічувати реплікацію SARS-CoV-2 автори спершу піддали клітини епітеліальної аденокарциноми людини (Caco-2) 6-годинній інкубації з енісаміумом, а потім інфікували їх вірусом SARS-CoV-21.
Через 48 годин учені оцінили ефективність енісаміуму у пригніченні реплікації вірусу за допомогою фарбування антигену для виявлення вірусного нуклеопротеїну та полімеразної ланцюгової реакції в реальному часі (RT-qPCR). Результатами підтверджено зниження1:
Експресії вірусного нуклеопротеїну
Цитопатичного ефекту SARS-CoV-2 на клітини Caco-2
Кількості копій вірусного геному в інфікованих клітинах залежно від концентрації енісаміуму
Також для визначення впливу енісаміуму на реплікацію коронавірусу в клітинах NHBE їх теж інкубували з енісаміумом протягом 6 годин, а потім інфікували альфа-коронавірусом HCoV NL63.
Аналіз рівнів РНК у інфікованих клітинах показав, що енісаміум інгібує реплікацію коронавірусу в клітинах NHBE in vitro1
Для визначення здатності енісаміуму та його метаболіту VR17-04 інгібувати РНК-полімеразу SARS-CoV-2 автори провели аналіз полімерази in vitro з використанням nsp12 як основної РНК-полімерази та nsp7 і nsp8 як факторів продуктивності3.
Автори дослідження експресували та очистили nsp7, nsp8 та nsp12 SARS-CoV-2 і змішали їх у співвідношенні 2:2:1 для утворення активного комплексу nsp12/7/8, який піддали інкубації з різними концентраціями енісаміуму або його метаболіту VR17-043.
Було виявлено, що енісаміум пригнічує активність комплексу nsp12/7/8 у порівняно високих концентраціях.
Концентрація напівмаксимального інгібування (IC50) енісаміуму становила 26,3 ммоль. На противагу цьому метаболіт VR17-04 мав оцінену IC500,98 ммоль. Ці значення перебувають у межах, що спостерігають при інгібуванні РНК-полімерази вірусу грипу. До того, значення IC50 для метаболіту енісаміуму є подібним до значення IC50 для ремдесивіру трифосфату в порівняльному аналізі3.
Визначено, що енісаміум та його метаболіт VR17-04 in vitro інгібують синтез вірусної РНК завдяки пригніченню комплексу nsp12/7/8 SARS-CoV-2. До того ж енісаміум може пригнічувати розмноження коронавірусу в клітинних культурах NHBE і Caco-23
Caco-2 — клітини епітеліальної аденокарциноми людини FDA — Управління з санітарного нагляду за якістю харчових продуктів та медикаментів (США) IC₅₀ — концентрація напівмаксимального інгібування ORF — відкриті рамки зчитування NHBE — нормальні бронхоепітеліальні клітини людини nsp — неструктурні білки RT-qPCR — полімеразна ланцюгова реакція в реальному часі SARS CoV-2 — важкий гострий респіраторний синдром коронавірус 2 ГРВІ — гостре респіраторне вірусне захворювання ЛЗ — лікарський засіб РНК — рибонуклеїнова кислота
Джерела
Elli S. et al. Enisamium Inhibits SARS-CoV-2 RNA Synthesis. Biomedicines. 2021; 9(9):1254. DOI:10.3390/biomedicines9091254.2
Hartenian E. et al. The molecular virology of coronaviruses. J Biol Chem. 2020; 295(37):12910-12934. DOI:10.1074/jbc.REV120.013930
Holubovska O., Bojkova D., Elli S. et al. Enisamium is an inhibitor of the SARS-CoV-2 RNA polymerase and shows improvement of recovery in COVID-19 patients in an interim analysis of a clinical trial. 2021. DOI: 10.1101/2021.01.05.21249237
Інструкція для медичного застосування лікарського засобу Амізон® Макс, капсули по 0,5 г. РП №UA/12415/01/01. Наказ МОЗ України №76 від 15.01.2024.
Реклама лікарського засобу. Інформаційний матеріал призначений виключно для медичних установ та лікарів.
РП № UA/12415/01/01. Наказ МОЗ України 04.07.2017 № 760. Зміни внесено. Наказ МОЗ України 20.06.2022 № 1053.
