Сучасну концепцію патогенезу цукрового діабету 2 типу (ЦД 2) зосереджено не лише на прогресивній утраті маси та функціонування β-клітин, але й інших аспектах, зокрема дисфункції гастроінтестинальних чинників¹.

Покращити результати терапії ЦД 2 можна завдяки регуляції гормонів шлунково-кишкового тракту (ШКТ) — інкретинів, які безпосередньо впливають на глюкозозалежну секрецію інсуліну після прийому їжі¹. Далі аналізуємо роль інкретинів і способи впливу на їх регуляцію для покращення контролю глікемії.

Інкретиновий ефект і його значення

Інкретинові гормони потрібні для функціонування острівцевих клітин підшлункової залози й гомеостазу глюкози. Інкретини підвищують чутливість β-клітин до глюкози, що збільшує глюкозозалежну секрецію інсуліну та підвищує рівень інсуліну в плазмі після прийому їжі. Цей процес відомий як інкретиновий ефект¹.

Під дією інкретинів відбувається також глюкозозалежна регуляція функції α-клітин підшлункової залози. При гіперглікемії ГПП-1 пригнічує продукування глюкагону, що сприяє зменшенню інсулінорезистентності. Натомість при епізодах низького рівня глюкози в крові ГІП стимулює секрецію глюкагону, що мінімізує ризик гіпоглікемічних станів¹.

У здорових осіб інкретиновий ефект забезпечує підтримання фізіологічного рівня глюкози в крові після прийому вуглеводів незалежно від кількості спожитої їжі, оскільки інкретини можуть посилювати секрецію інсуліну підшлунковою залозою відповідно до потреби організму. Інкретиновий ефект у здорових осіб забезпечує майже 70% секреції постпрандіального інсуліну².

Інтенсивна секреція ГПП-1 і ГІП починається відразу після прийому їжі, проте інкретини швидко руйнуються ферментом дипептидилпептидазою-4 (ДПП-4). ГПП-1 інактивується протягом 2 хвилин, ГІП — протягом 6 хвилин¹.

У пацієнтів із ЦД 2 інкретиновий ефект значно знижено, що пов’язано як зі зменшенням секреції ГПП-1, так і з дефектом відповіді на ГІП і ГПП-1³. Порушення відповіді β-клітин на стимуляцію інкретинами призводить до меншої ефективності екзогенного ГІП у стимуляції секреції інсуліну⁴.

Головна небезпека зниження інкретинового ефекту полягає в утраті здатності організму регулювати рівень глюкози після їди, що спричиняє постпрандіальну гіперглікемію¹.

Терапевтичні підходи до регуляції інкретинів

Дія на регуляцію інкретинів, зокрема ГПП-1, є важливою, оскільки, крім підвищення секреції інсуліну, ендогенний ГПП-1 має множинний вплив на органи і системи⁵:

Недостатня секреція ГПП-1 спричиняє низку біохімічних порушень, які призводять до стійкої гіперглікемії¹:

Відтак, є два терапевтичні напрями, що дають змогу посилити ефекти ГПП‑1⁵:

1. Застосування ін’єкційних інкретиноміметиків, які можуть імітувати ефекти ендогенного ГПП‑1 і вагомо збільшувати їх уміст
2. Застосування інгібіторів ДПП-4 (іДПП‑4), які блокують фермент ДПП‑4 та збільшують рівень і тривалість дії власних інкретинів

Інкретинотерапія в пацієнтів із ЦД 2

У пацієнтів із ЦД 2 продукування ГПП-1 часто є недостатнім, тому блокування ферменту ДПП-4, який руйнує ГПП-1, дає змогу збільшити тривалість циркуляції інкретину, що забезпечує гіпоглікемічний ефект⁵.

Інгібітори ДПП-4 можна застосовувати на старті лікування як монотерапію. Найбільш виражене зниження рівнів глікованого гемоглобіну (HbA1c) і постпрандіальної глюкози (ППГ) серед представників іДПП-4 демонструє вілдагліптин⁵.

На початку монотерапії вілдагліптин знижує рівень HbA1c на 1% без збільшення маси тіла⁵.

Інгібітори ДПП-4 також застосовують для посилення терапії метформіном для досягнення та підтримання цільових показників глікемічного контролю⁵.

Раннє призначення вілдагліптину для інтенсифікації лікування метформіном знижує ризик втрати контролю рівня HbA1c і вдвічі підвищує ймовірність успіху терапії незалежно від маси тіла, віку, статі та функції нирок. Це дає змогу відстрочити інтенсифікацію лікування на 2 роки.

Однак важливо розуміти, для кого з пацієнтів така терапія матиме найбільшу користь. Максимальний ефект спостерігають у перші 2 роки від початку захворювання в пацієнтів із незначним підвищенням рівня HbA1c⁵.

Вілдагліптин є високоселективним інгібітором ДПП-4, що забезпечує ефективний глікемічний контроль як при монотерапії, так і в поєднанні з іншою гіпоглікемічною терапією¹. А раннє призначення комбінованого лікування метформіном із вілдагліптином має перевагу перед монотерапією метформіном завдяки тривалому утриманню глікемічного контролю⁵.

Основні тези

^{HbA1c — глікований гемоглобін
ГІП — глюкозозалежний інсулінотропний пептид
ГПП-1 — глюкагоноподібний пептид-1
ДПП-4 — дипептидилпептидаза-4
іДПП-4 — інгібітор дипептидилпептидази-4
ППГ — постпрандіальна глюкоза
ЦД 2 — цукровий діабет 2 типу
ШКТ — шлунково-кишковий тракт}